Évolution de l'épidémiologie des mycoses invasives dans un service d'hématologie et d'oncologie pédiatrique : la pertinence des percées infectieuses

BMC Infectious Diseases volume 23, Numéro d’article: 348 (2023) Citer cet article

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La maladie fongique invasive (IFD) est une cause importante de morbimortalité chez les enfants sous chimiothérapie ou greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Le but de cette étude est de décrire les changements dans l’épidémiologie de l’IFD qui se sont produits dans une unité d’hématologie-oncologie pédiatrique (PHOU) avec une activité croissante au fil du temps.

Révision rétrospective des dossiers médicaux des enfants (de 6 mois à 18 ans) diagnostiqués avec IFD dans le PHOU d’un hôpital tertiaire à Madrid (Espagne), entre 2006 et 2019. Les définitions de l’IFD ont été effectuées conformément aux critères révisés de l’EORTC. La prévalence, les paramètres épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques ont été décrits. Des analyses comparatives ont été effectuées à l’aide de tests Chi-square, Mann-Whitney et Kruskal-Wallis, selon trois périodes, le type d’infection (infections à levures ou moisissures) et le résultat.

Vingt-huit épisodes de DFI sont survenus chez 27 des 471 enfants à risque (50% de garçons; âge médian de 9,8 ans, [IQR 4,9-15,1]), ce qui donne une prévalence globale mondiale de 5,9%. Cinq épisodes de candidémie et 23 moisissures bronchopulmonaires ont été enregistrés. Six (21,4 %), huit (28,6 %) et 14 (50 %) épisodes répondaient aux critères de DFI prouvé, probable et possible, respectivement. 71,4% des patients ont eu une infection paroxystique, 28,6% ont nécessité des soins intensifs et 21,4% sont décédés pendant le traitement.

Au fil du temps, les infections par les moisissures bronchopulmonaires et les atteintes de troubles du myopode ont augmenté (p = 0,002 et p = 0,012, respectivement), survenant chez les enfants présentant plus de facteurs hôtes IFD (p = 0,028) et des troubles sous-jacents à haut risque (p = 0,012). Une augmentation de 64 % du nombre d’admissions dans le PHOU (p < 0,001) et une augmentation de 277 % du nombre de GCSH (p = 0,008) n’ont pas été suivies d’une augmentation des taux de mortalité ou des admissions IFD/1000 (p = 0,674).

Dans cette étude, nous avons constaté que les infections à levures diminuaient, tandis que les infections de moisissures augmentaient avec le temps, la plupart d’entre elles étant des infections percées. Ces changements sont probablement liés à l’augmentation de l’activité de notre PHOU et à une augmentation de la complexité des pathologies de base des patients. Heureusement, ces faits n’ont pas été suivis d’une augmentation de la prévalence de l’IFD ou des taux de mortalité.

Rapports d’examen par les pairs

La maladie fongique invasive (DFI) est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les enfants immunodéprimés. Ces dernières années, il y a eu une augmentation significative du nombre de patients pédiatriques à risque, en raison de l’utilisation prolongée de médicaments immunosuppresseurs et d’une complexité croissante des pathologies de base [1]. Les enfants qui reçoivent une chimiothérapie pour une tumeur maligne ou qui subissent une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) courent le risque le plus élevé de DFI, en particulier de candidose invasive et d’aspergillose [1, 2]. En décembre 2019, l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et le Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC) ont publié une mise à jour sur les définitions de l’IFD, y compris des considérations spécifiques pour les patients pédiatriques [3]. La surveillance de l’épidémiologie locale est essentielle pour comprendre le fardeau de la DFI pédiatrique pour mettre en place des mesures préventives, rationaliser les ressources et mettre en œuvre des stratégies de contrôle des infections en établissement [1, 4].

La prise en charge de l’IFD, en particulier des infections de moisissures, chez les enfants immunodéprimés est un défi. Les signes et symptômes peuvent être non spécifiques et se développent souvent tard au cours de la progression de la maladie [2]. Les données sur les outils d’imagerie pour le diagnostic de l’IFD sont rares et le rôle des biomarqueurs fongiques peut différer de ceux utilisés chez les adultes [5,6,7,8]. Les essais cliniques randomisés évaluant les médicaments antifongiques impliquent rarement des enfants; Par conséquent, ces médicaments sont souvent utilisés « hors indication » pour un usage compassionnel. Il a été démontré que la prophylaxie antifongique (PFA) améliore les résultats de ces patients, mais, comme pour les adultes, les infections fongiques invasives percées sont devenues un problème important [9,10,11].

L’Unité d’Hématologie-Oncologie Pédiatrique (PHOU) de l’Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) de Madrid (Espagne) a connu une activité croissante et une complexité accrue des pathologies des patients au cours des dernières années. Cette étude vise à décrire l’IFD chez les enfants admis au PHOU, selon les derniers critères de l’EORTC [3], en analysant le taux de percée IFD et en évaluant les changements au cours de la période d’étude. Les objectifs secondaires étaient de comparer les infections à levures et moisissures et les caractéristiques des patients survivants et non survivants.

Les données cliniques de tous les patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 18 ans) ayant reçu un diagnostic d’IFD au PHOU de l’HGUGM de janvier 2006 à décembre 2019 ont été examinées rétrospectivement. HGUGM est un hôpital tertiaire situé à Madrid (Espagne) avec 120 lits pédiatriques et environ 7000 hospitalisations pédiatriques par an. Le PHOU de HGUGM compte 18 lits d’hospitalisation et a connu une activité croissante ces dernières années, due, en partie, à la création d’une unité adolescente et à l’accréditation en tant que Centre National de Référence pour les érythropathologies héréditaires. Le nombre d’admissions par année au PHOU a progressivement augmenté, passant de 343 en 2006 à 853 en 2019.

Les informations recueillies auprès des patients comprenaient : la démographie, l’affection sous-jacente, les facteurs de l’hôte IFD, l’AFP, les résultats de laboratoire, microbiologiques et radiologiques, le traitement antifongique et les résultats cliniques. Les décès observés pendant la période de traitement IFD ont été analysés.

Les cas ont été définis comme des IFD avérés, probables et possibles sur la base de la dernière mise à jour en 2019 des définitions consensuelles de l’IFD de l’EORTC / MSGERC. Une maladie avérée nécessitait une documentation histopathologique ou microbiologique de l’infection à partir de tissus obtenus par biopsie ou autopsie, ou un isolement à partir d’un échantillon de culture obtenu à partir d’un site normalement stérile. La maladie probable a été définie comme la présence de facteurs de l’hôte, de caractéristiques cliniques et de signes mycologiques d’un IFD. La maladie possible nécessitait des facteurs appropriés pour l’hôte et des preuves cliniques suffisantes compatibles avec l’IFD [3].

Les facteurs hôtes de l’IFD étaient ceux définis par le consensus EORTC/MSGERC : antécédents récents de neutropénie prolongée (< 500 neutrophiles/μL pendant >10 jours), hématologique maligne, GCSH allogénique ou greffe d’organe plein, utilisation prolongée de corticostéroïdes (≥0,3 mg/kg pendant ≥ trois semaines au cours des 60 derniers jours), traitement par immunosuppresseurs à cellules B o T, immunodéficience héréditaire grave et réaction du greffon contre l’hôte (GVH) [3].

Le risque d’IFD représentait la probabilité d’IFD pour chaque affection sous-jacente. Les patients considérés à risque élevé (≥10 %) de DFI étaient ceux atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM), de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à risque élevé ou récidivant ou aiguë, d’anémie aplasique sévère, de syndrome myélodysplasique ou ceux ayant subi une GCSH allogénique ou développé une GVHD. Les patients atteints d’un lymphome non hodgkinien, d’une LAL à risque standard ou d’une GCSH autologue ont été considérés comme présentant un faible risque (≤5 %) de DFI. En opposition, les patients atteints de tumeurs d’organes solides (SOT), comme les tumeurs cérébrales ou le lymphome hodgkinien, ont été classés comme présentant un risque sporadique [12, 13].

La prévalence mondiale de l’IFD a été calculée en divisant le nombre de cas d’IFD par le nombre total de patients à risque. De plus, le ratio de cas de DFI pour 1000 admissions dans le PHOU a été calculé globalement et par période. L’activité dans le PES a été mesurée à l’aide du nombre d’admissions et de GCSH effectuées entre les périodes.

L’IFD révolutionnaire a été défini comme tout IFD survenant lors d’une exposition à un médicament antifongique, selon les définitions récentes du MSGERC [11]. Dans notre protocole institutionnel, utilisé tout au long de la période d’étude, le posaconazole oral ou intraveineux, avec surveillance thérapeutique des médicaments, et la micafungine intraveineuse sont considérés comme les premiers choix pour la PFA chez les patients à haut risque de DFI. L’amphotéricine B liposomale est généralement utilisée pour un traitement empirique ou préventif dans le contexte d’une fièvre neutropénique persistante pendant 96 heures de symptômes respiratoires importants, et le voriconazole est le traitement de choix si une aspergillose invasive est avérée ou probable.

Des analyses descriptives ont été effectuées à l’aide de fréquences et de proportions pour les variables catégorielles et les médianes et des intervalles interquartiles (IQR) pour les variables continues. Des analyses comparatives ont été effectuées en fonction des périodes (trois périodes de 56 mois : janvier 2006 à août 2010 vs septembre 2010 à avril 2015 vs mai 2015 à décembre 2019), du type d’infection (infections à levures vs moisissures) et du résultat (survivants vs non-survivants). Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. Les variables dicotomiques continues ont été évaluées avec le test U de Mann-Whitney. Le test de Kruskal-Wallis, suivi d’analyses post-hoc, a été utilisé pour comparer les variables entre les trois périodes. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de la version 23.0 du logiciel IBM SPSS Statistics (Statistical Package for the Social Sciences). Le niveau de signification statistique a été défini comme une valeur p bilatérale <0,05.

De janvier 2006 à décembre 2019, un total de 471 enfants à risque de DFI ont été suivis et 90 GCSH (65 allogéniques, 25 autologues) ont été réalisées au PHOU. L’affection sous-jacente de ces enfants à risque était la suivante : 26 LAM, 66 LAL, 333 SOT et 46 GCSH réalisées dans des maladies non malignes. Vingt-six enfants ont eu un épisode d’IFD et un enfant a eu deux épisodes séparés par quatre ans, ce qui correspond à 28 épisodes au total. L’âge médian au moment du diagnostic était de 9,8 ans (IQR 4,9-15,1 ans) et 50% étaient des hommes. La prévalence mondiale de l’IFD était de 5,9 % et différait selon l’affection sous-jacente : 23,1 % (6/26) pour la LMA, 12,1 % (8/66) pour la LAL et 1,8 % (6/333) pour la TSO. La prévalence chez les personnes nécessitant une GCSH était de 13,3 % (12/90), soit 16,9 % (11/65) pour l’allogreffe et 4 % (1/25) pour la GCSH autologue. Vingt-trois étaient des moisissures et cinq étaient des infections à levures, avec une prévalence de 4,9% et 1,1%, respectivement.

Il y avait un ratio global de 4,1 cas d’IFD pour 1000 admissions dans le PHOU et a diminué de 25% (p = 0,674) entre la première et la dernière période d’étude (tableau 1). En revanche, il y a eu une augmentation significative de l’activité dans le PHOU, avec une augmentation de 64% du nombre d’admissions (p < 0,001) et de 277% du nombre de GCSH effectuées (p = 0,008). Au cours de la dernière période, les enfants présentaient plus de facteurs hôtes IFD (p = 0,028) et de troubles sous-jacents à haut risque (p = 0,012), les cas de FID paroxystique étant plus fréquents (p = 0,012). Toutes les infections à levures ont eu lieu au cours de la première période (55,6% des cas au cours de la période 1), tandis que dans les deuxième et troisième périodes, tous les épisodes de DFI étaient des infections de moisissures (p = 0,002).

La plupart des épisodes (71,4 %) sont survenus chez des enfants atteints d’affections sous-jacentes considérées comme présentant un risque élevé de MII. Quatorze (50 %) correspondaient à des enfants atteints de tumeurs malignes sanguines : LAL n = 8 (LAL standard n = 2; LAL récidivante n = 3; LAL à risque élevé n = 3) et LAM n = 6. Huit (28,6 %) sont survenus chez des enfants atteints de troubles sanguins non malins, tous après une GCSH allogénique (drépanocytose n = 4, anémie aplasique n = 2, anémie de Fanconi n = 1, β-thalassémie majeure n = 1), et six (21,4 %) étaient des enfants atteints de SOT (neuroblastome n = 3, ostéosarcome n = 2, sarcome n = 1). L’un des épisodes de DMI chez les patients ayant reçu un diagnostic de LAL s’est produit pendant le traitement d’induction (LAL à risque standard), et les 3 cas de LAL à risque élevé sont survenus après une GCSH. Les facteurs hôtes les plus courants pour l’IFD étaient les tumeurs malignes sanguines (50%), l’utilisation prolongée de corticostéroïdes (50%), la GCSH allogénique (39,3%; délai médian entre la GCSH et l’IFD 43 jours [IQR 14 - 253 jours]) et la neutropénie prolongée (39,1%); durée médiane de neutropénie 16 jours [IQR 12,5 - 23 jours]). Huit patients (28,6 %) n’étaient pas neutropéniques au moment où ils ont développé l’IFD. Les autres facteurs de l’hôte étaient : le traitement par immunosuppresseurs à cellules T (28,6 %), la GVH aiguë (17,9 %) et la GVH chronique (14,3 %). Plus d’un tiers des patients (39,3%) avaient trois ou quatre facteurs hôtes IFD et 7,1% en avaient cinq ou plus.

Vingt enfants (71,4 %) recevaient de la PFA, dont 19/20 enfants à haut risque et 1/3 enfants à faible risque. Les caractéristiques de ces 20 épisodes de DCI sont décrites dans le tableau 2. Les niveaux de posaconazole étaient sous-thérapeutiques chez les deux patients au moment où ils ont développé l’IFD. La prévalence mondiale de la DFI révolutionnaire était de 4,2 % et, selon la condition sous-jacente, elle était de 23,1 %, 9,1 %, 0,3 % et 12,2 % pour les groupes LAM, ALL, SOT et GCSH, respectivement. Tous les épisodes de percée étaient des infections de moisissures. Quarante pour cent de ces épisodes ont été définis comme probables et 60 % comme maladies possibles.

Dans 11 épisodes (39,3 %), un agent pathogène cliniquement pertinent a été identifié par culture ou réaction en chaîne par polymérase (PCR) : cinq infections à levures en culture positive (Candida albicans n = 2; C. parapsilosis n = 2; C. kefyr n = 1), une infection par moisissure en culture positive (Aspergillus ustus) et cinq infections à moisissures PCR positives (Aspergillus spp n = 3; Cunninghamella spp n=1; Myriangiales spp n=1). Selon les critères de l’EORTC, le diagnostic final a été prouvé IFD dans six épisodes (21,4%; prévalence 0,2%), probable dans huit (28,6%; prévalence 1,7%) et possible dans 14 (50%; prévalence 3%).

Le tableau 3 montre les différences entre les infections à levures et les moisissures. Toutes les infections à levures étaient candidémies (n = 5; 17,9%), tandis que toutes les infections de moisissures ont causé une maladie bronchopulmonaire (n = 23; 82,1%), étant associées à une rhino-sinusite dans deux cas. Les enfants atteints d’infections par moisissures présentaient un nombre plus élevé de facteurs hôtes IFD (médiane 3 vs 1; p = 0,001) et présentaient plus fréquemment des troubles sous-jacents à haut risque (87% vs 0%; p = 0,001). Toutes les levures et une seule infection par moisissure répondaient aux critères d’IFD prouvée (100% vs 4,3%, p = 0,001), la dernière étant due aux résultats d’une nécropsie compatible avec une aspergillose invasive. Il y avait une tendance non significative vers une mortalité plus élevée dans les moisissures que dans les infections à levures (26,1% vs 0%, p = 0,553). Le tableau 4 montre les résultats radiologiques et microbiologiques de l’IFD de moisissure.

L’amphotéricine B liposomale et le voriconazole ont été les premières options pour le traitement de la DFI dans 85,7 % (n = 24) et 25 % (n = 7) des cas, respectivement, étant utilisés en association dans 14,2 % des cas. Les deux tiers des enfants ont connu un changement de traitement (67,9%), principalement basé sur le voriconazole (68,4%), et 10,7% ont eu besoin d’une option de troisième intention. La durée médiane du traitement était de 43 jours (IQR 19,5-69 jours).

En ce qui concerne les résultats, 8 patients (28,6 %) ont dû être admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques (USIP), 4 (14,3 %) ont eu besoin d’une ventilation mécanique et 3 (10,7 %) d’un soutien inotrope. Un patient a eu besoin d’un drainage par épanchement pleural, mais aucun cas n’a nécessité une intervention chirurgicale. Six patients (21,4%) sont décédés au cours de l’épisode IFD, qui avaient tous des infections de moisissures, bien que le décès ait été directement attribué à l’IFD dans un seul d’entre eux. Les autres causes de mortalité étaient : la progression de la maladie (n = 2), la GVH réfractaire (n = 2) et une septicémie bactérienne avec défaillance multiorganique (n = 1). Le tableau 5 compare les caractéristiques entre les enfants survivants et les enfants non survivants.

La présente étude décrit 28 épisodes de DFI chez 27 enfants sur 471 patients à risque dans une PHOU pendant 14 ans. Les données sur la prévalence globale, le taux de percée de l’IFD, les caractéristiques cliniques, le diagnostic et le traitement de l’IFD chez ces enfants recevant une chimiothérapie ou subissant une GCSH ont été décrites. Les infections à levures ont diminué au fil du temps, tandis que les infections de moisissures ont augmenté, étant la majorité d’entre elles étant des IFD percées, survenant chez des enfants présentant des pathologies à haut risque et de nombreux facteurs de l’hôte. L’augmentation de l’activité dans le PHOU et une complexité croissante des pathologies des patients au cours de la période d’étude n’ont pas été suivies d’une augmentation du taux de cas d’IFD pour 1000 admissions dans le PHOU ou des taux de mortalité.

La prévalence mondiale de l’IFD était de 5,9 %, étant plus élevée chez les enfants atteints de LAM (23,1 %) et chez ceux ayant subi une GCSH allogénique (16,9 %). La prévalence mondiale de l’IFD chez les enfants atteints de cancer et les receveurs de GCSH varie de 3,4 à 7,2% [1, 10, 14]. La grande variété de dysfonctionnements immunitaires liés aux affections sous-jacentes, les variations institutionnelles dans les pratiques de diagnostic et de soins de soutien et les incohérences dans les critères diagnostiques rendent l’estimation de cette prévalence très difficile [1, 3, 14,15,16,17,18,19]. La prévalence de notre étude dans différents groupes de patients était similaire à celle rapportée récemment par Bartlett et al [16]. D’autres études ont également montré que la LAM, la GCSH allogénique et la LAL à risque élevé présentent un risque exceptionnellement élevé de MII [2, 10, 13, 19,20,21,22].

Plusieurs patients de notre étude, en particulier ceux atteints d’infections de moisissures, présentaient de nombreux facteurs d’hôte pour développer un IFD. On sait que l’IFD chez les enfants se produit rarement en présence d’un facteur hôte isolé [2]. Nous avons notamment détecté 20 épisodes de DCI percée, avec un taux global de 4,2 %. Tous étaient des infections de moisissures bronchopulmonaires et 80% de ces patients recevaient un agent actif de moisissure. La DFI révolutionnaire est un problème important émergent chez les patients qui reçoivent des antifongiques systémiques, allant de 1,6 à 7,7% pour les infections prouvées et possibles [9, 23,24,25,26,27]. Néanmoins, la validité des biomarqueurs fongiques peut différer dans de tels cas et les taux peuvent augmenter jusqu’à 13% en incluant les infections possibles [9, 28]. L’infection invasive par les moisissures est la percée la plus courante [23, 24, 26]. L’AFP primaire est principalement basée sur le posaconazole, mais les préoccupations concernant les interactions pharmacologiques et la toxicité des triazoles ont conduit à la recherche d’alternatives [12, 13, 29]. L’amphotéricine liposomale et la micafungine se sont révélées être des options sûres et efficaces [12, 26, 27].

La prévalence des infections à levures et moisissures était de 1,1 % et 4,9 %, respectivement. Nous avons identifié cinq épisodes de candidémie sanguine avérée ; tous ont eu lieu au cours de la première période d’étude chez des enfants porteurs d’un cathéter veineux central, et 60% étaient non-C. Espèces d’Albicans. Ces résultats sont cohérents avec des rapports récents, qui décrivent une diminution des infections à levures au cours de la dernière décennie, attribuée à l’utilisation prolongée de la PFA, à l’amélioration des stratégies environnementales et aux mesures de contrôle des infections lors de la mise en place de la ligne. Ce fait, ainsi que le nombre croissant d’enfants sous médicaments immunosuppresseurs ou GCSH, ont conduit les infections de moisissures à remplacer la candidose invasive comme l’IFD la plus fréquente [10, 15, 16, 18, 20, 29, 30]. La prédominance des non-C. albicans chez les enfants a été attribuée à l’affinité de C. parapsilosis pour le cathéter veineux central [2, 14, 16, 29].

Vingt-trois épisodes étaient des infections de moisissures bronchopulmonaires et deux étaient associés à une rhino-sinusite. La plupart d’entre eux étaient des infections possibles ou probables. Le diagnostic de la MID chez les enfants est un défi, car seulement 30 à 50% des cas répondent aux critères d’une maladie prouvée ou probable [14, 16, 19, 21]. Dans notre étude, les infiltrats pulmonaires et les consolidations étaient les signes radiologiques les plus fréquents alors que le signe de halo et les cavités apparaissaient dans 17,4% et 8,7% des cas. D’autres études ont montré que les résultats radiologiques dans l’IFD pédiatrique ne sont pas spécifiques et que les caractéristiques adultes sont moins fréquentes, le signe du halo apparaissant dans moins de 15% des images et le signe du croissant d’air étant très rarement observé [7, 13,14,15, 18, 20].

Dans notre étude, un seul enfant répondait aux critères de la maladie prouvée de la moisissure (d’après les résultats de l’autopsie), 8 ont été classés comme maladie probable (d’après le galactomannane séric [GM; 5/8 cas] ou GM dans le lavage broncho-alvéolaire [BAL; 3/8]) et 14 comme cas possibles (y compris quatre enfants avec une seule PCR positive dans BAL et deux avec un sérum positif (1-3)-β-D-glucane [BDG]). Atteindre un diagnostic prouvé de maladie de moisissure est généralement impossible pour les patients pédiatriques [3]. BAL s’est positionné comme une technique sûre, utile pour les tests de culture, GM et PCR [31, 32], mais la détection d’Aspergillus par PCR nécessite plusieurs tests positifs pour soutenir le diagnostic d’IFD probable [3]. Le seuil du BDG prometteur peut varier en fonction de l’âge, de l’étiologie, des échantillons et des fabricants, et il n’est actuellement pas recommandé de fournir des preuves d’une maladie invasive de moisissure chez les patients pédiatriques [3, 8, 13, 29, 33]. L’exposition à l’AFP active de moisissure réduit la sensibilité du dosage GM et peut être une raison de la proportion élevée d’IFD possibles [3, 8, 13, 20, 31].

Les agents antifongiques et la durée du traitement dans notre étude ont suivi les directives pédiatriques [13, 20, 31, 34,35,36,37,38]. La grande variabilité des jours de traitement peut s’expliquer par le fait que la durée du traitement n’est pas bien définie dans les infections par moisissures [20]. L’initiation rapide d’un traitement antifongique empirique est essentielle dans un IFD soupçonné pour réduire la mortalité, étant un traitement préventif est une stratégie sûre pour éviter la surutilisation d’antifongiques [10, 13, 20, 39]. Dans notre étude, six patients (21,4%) sont décédés pendant un traitement antifongique, tous diagnostiqués avec des infections de moisissures, l’un de ces cas était directement lié à l’IFD. Malgré l’augmentation de l’activité des PHOU à HGUGM et une augmentation de la complexité des pathologies et des taux de percée de l’IFD, les taux de mortalité n’ont pas augmenté. La mortalité au cours de la deuxième période était plus élevée, mais aucune différence dans la comparaison entre les groupes n’a été trouvée. Le taux de létalité global attribuable à l’IFD est très variable, atteignant 10-25% dans les infections à levures et 20-50% dans les infections à moisissures [1, 10, 16, 19, 20]. Les patients qui sont décédés sans avoir terminé le traitement peuvent expliquer la durée plus courte du traitement au cours de la période 2.

Cette étude comporte plusieurs limites. Tout d’abord, il s’agit d’une étude rétrospective et les données se limitent aux informations disponibles dans les dossiers médicaux. Deuxièmement, il s’agit d’une étude monocentrique avec un échantillon relativement petit; cependant, ces données sont probablement représentatives des caractéristiques de l’IFD chez les patients oncohématologiques pédiatriques, étant donné qu’il a été effectué dans un hôpital tertiaire pendant une longue période d’étude. L’activité du PHOU a été analysée par des mesures non spécifiques, tout comme le nombre total d’admissions et le HSCT effectué. De plus, l’incidence de l’IFD dans chaque catégorie de risque n’a pas été calculée étant donné que le risque de chaque patient peut changer pendant le traitement, mais la prévalence a été estimée en fonction de l’affection sous-jacente. Enfin, une prise en charge multidisciplinaire entre experts en oncologiques pédiatriques et maladies infectieuses, qui maintiennent un niveau élevé de suspicion d’IFD chez les enfants présentant de nombreux facteurs de l’hôte, aurait pu conduire à un surdiagnostic des cas d’IFD possibles, compte tenu de la faible spécificité des résultats radiologiques chez les enfants. Cependant, un traitement rapide des cas suspects de DFI est justifié compte tenu de la gravité et des taux de mortalité de cette entité et peut expliquer les taux de mortalité stables au cours de la période d’étude.

En conclusion, cette étude offre une bonne image de l’IFD chez les enfants recevant une chimiothérapie ou subissant une GCSH. Nous avons observé une diminution des infections à levures pendant la période d’étude avec une augmentation de la proportion d’infections de moisissures. L’activité croissante et la complexité de notre PHOU ont entraîné une augmentation des taux de percée de l’IFD, mais pas du nombre d’admissions IFD/1000 dans le PHOU ou des taux de mortalité. Les connaissances épidémiologiques locales sur l’IFD sont essentielles pour mettre en œuvre des interventions thérapeutiques appropriées à un stade précoce et améliorer la survie de ces enfants.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Prophylaxie antifongique

leucémie lymphoblastique aiguë

leucémie myéloïde aiguë

lavage broncho-alvéolaire

(1-3)-β-D-glucane

Protéine C-réactive

Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer

galactomannane

Maladie du greffon contre l’hôte

greffe de cellules souches hématopoïétiques

Hôpital universitaire général Gregorio Marañón

maladie fongique invasive

Intervalle interquartile

Mycoses Study Group Education and Research Consortium

Réaction en chaîne de la polymérase

Unité d’hématologie-oncologie pédiatrique

Unité de soins intensifs pédiatriques

tumeur d’organe solide

Pana ZD, Roilides E, Warris A, Groll AH, Zaoutis T. Epidemiology of invasive fongal disease in children. J Pediatr Infect Dis Soc. 2017;6:S3-11. https://doi.org/10.1093/jpids/pix046.

Article Google Scholar

King J, Pana Z-D, Lehrnbecher T, Steinbach WJ, Warris A. Reconnaissance et présentation clinique de la maladie fongique invasive chez les nouveau-nés et les enfants. J Pediatr Infect Dis Soc. 2017;6:S12-21. https://doi.org/10.1093/jpids/pix053.

Article Google Scholar

Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW, Verweij PE, et coll. Révision et mise à jour des définitions consensuelles des maladies fongiques invasives de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et du Mycoses Study Group Education and Research Consortium. 2020;71(6):1367–76. https://doi.org/10.1093/cid/ciz1008.

Article PubMed Google Scholar

Santiago-García B, Rincón-López EM, Ponce Salas B, de Aguilarla Red Y, Garrido Colino C, Martínez Fernández- Llamazares C, et al. Effet d’une intervention visant à améliorer la prescription d’antifongiques en hématologie-oncologie pédiatrique. Cancer du sang pédiatrique. 2020;67(4):27963. https://doi.org/10.1002/pbc.27963.

Article Google Scholar

Warris A et le Réseau européen de mycologie pédiatrique (EPMyN). Vers une meilleure compréhension et prise en charge des infections fongiques chez les enfants. Curr Fungal Infect Rep. 2016;10(1):7–9. https://doi.org/10.1007/s12281-016-0252-7.

Article Google Scholar

Ramos JT, Francisco L, Daoud Z. Infections fongiques invasives chez les enfants: similitudes et différences avec les adultes. Révérend Esp Quimioter. 2016;29:59–65.

PubMed Google Scholar

Katragkou A, Fisher BT, Groll AH, Roilides E, Walsh TJ. Imagerie diagnostique et maladies fongiques invasives chez les enfants. J Pediatr Infect Dis Soc. 2017;6:S22-31. https://doi.org/10.1093/jpids/pix055.

Article Google Scholar

Huppler AR, Fisher BT, Lehrnbecher T, Walsh TJ, Steinbach WJ. Rôle des biomarqueurs moléculaires dans le diagnostic des maladies fongiques invasives chez les enfants. J Pediatr Infect Dis Soc. 2017;6:S32-44. https://doi.org/10.1093/jpids/pix054.

Article Google Scholar

García-Vidal C, Vázquez L, Jarque I. Pertinence de l’amphotéricine B liposomale dans le traitement des infections fongiques invasives chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques. Révérend Iberoam Micol. 2021;38(2):61–7. https://doi.org/10.1016/j.riam.2021.03.001.

Article PubMed Google Scholar

Rahi MS, Jindal V, Pednekar P, Parekh J, Gunasekaran K, Sharma S et coll. Infections fongiques chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques: examen de l’épidémiologie, du diagnostic et de la prise en charge. 2021: 19(8) https://doi.org/10.1177/20499361211039050.

Cornely OA, Hoenigl M, Lass-Flör C, Chen SC-A, Kontoyiannis DP, Morrissey CO, et coll. Defining Breakthrough Invasive Fungal Infection – Position Paper of the Mycoses Study Group Education and Research Consortium (MSG-ERC) and the European Confederation of Medical Mycology (ECMM). Mycoses. 2019;62(9):716–29. https://doi.org/10.1111/myc.12960.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ramos JT, Romero CA, Belda S, Candel FJ, Caarazo Gallego B, Fernández-Polo A, et coll. Mise à jour de la pratique clinique de la prophylaxie antifongique chez les enfants inmunodéprimés. Révérend Esp Quimioter. 2019;32(5):410–25.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lehrnbecher T. La prise en charge clinique de l’infection invasive par les moisissures chez les enfants atteints de cancer ou subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Expert Rev Anti-infect Ther. 2019;17(7):489–99. https://doi.org/10.1080/14787210.2019.1626718.

Article CAS PubMed Google Scholar

Ozsevik SN, Sensoy G, Karli A, Albayrak C, Dagdemir A, Belet N, et coll. Infections fongiques invasives chez les enfants atteints de maladies hématologiques et malignes. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37(2):E69-72. https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000000225.

Article CAS PubMed Google Scholar

Kumar J, Singh A, Seth R, Xess I, Jana M, Kabra SK. Prévalence et prédicteurs des infections fongiques invasives chez les enfants atteints de neutropénie fébrile persistante traitée pour la leucémie aiguë – Une étude prospective. Indien J Pediatr. 2018;85(12):1090–5. https://doi.org/10.1007/s12098-018-2722-0.

Article PubMed Google Scholar

Bartlett AW, Cann MP, Yeoh DK, et al. Épidémiologie des infections fongiques invasives chez les enfants immunodéprimés; un examen national australien sur 10 ans. Cancer du sang pédiatrique. 2019;66(4):e27564. https://doi.org/10.1002/pbc.27564.

Article PubMed Google Scholar

De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, et coll. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. 2008;46(12):1813–21. https://doi.org/10.1086/588660.

Article PubMed Google Scholar

Burgos A, Zaoutis TE, Dvorak CC, Hoffman JA, Knapp KM, Nania JJ, et coll. Pediatric Invasive Aspergillosis: A Multicenter Retrospective Analysis of 139 Contemporary Cases. Pédiatrie. 2008;121(5):E1286-94. https://doi.org/10.1542/peds.2007-2117.

Article PubMed Google Scholar

Han SB, Kim SK, Bae EY, Lee JW, Yoon JS, Chung NG, et coll. Clinical Features and Prognosis of Invasive Pulmonary Aspergillosis in Korean Children with Hematologic/Oncologic Diseases. 2015;30(8):1121–8. https://doi.org/10.3346/jkms.2015.30.8.1121.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Warris A, Lehrnbecher T, Roilides E, Castagnola E, Brüggemannn RJM, Groll AH. Ligne directrice ESCMID-ECMM : diagnostic et prise en charge de l’aspergillose invasive chez les nouveau-nés et les enfants. Clin Microbiol Infect. 2019;25(9):1096–113. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.05.019.

Article CAS PubMed Google Scholar

Kobayashi R, Hori D, Sano H, Suzuki D, Kishimoto K, Kobayashi K. Facteurs de risque d’infection fongique invasive chez les enfants et les adolescents atteints de maladies hématologiques et malignes: une analyse de 10 ans dans un seul institut au Japon. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(12):1282–5. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002010.

Article PubMed Google Scholar

Ruijters VJ, Oosterom N, Wolfs TFW, van den Heuvel-Eibrink MM, van Grotel M. Fréquence et déterminants des infections fongiques invasives chez les enfants atteints de tumeurs malignes solides et hématologiques dans un cadre de transplantation de cellules souches non allogéniques: une revue narrative. J Pediatr Hematol Oncol. 2019;41:345–54. https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000001468.

Article PubMed Google Scholar

Chen X, Wang J, Wang S, Jin J, Li J, Gao S, et al. Évaluation en situation réelle de l’efficacité du posaconazole pour la prophylaxie et le traitement des infections fongiques invasives chez les patients hématologiques. Médicament. 2021;100(30):e26772. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026772.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang E, Choi EJ, Park HS, Lee SO, Sang-Ho Choi SO, et al. Comparaison des maladies fongiques invasives entre les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant une prophylaxie au posaconazole et ceux ne recevant pas de prophylaxie. Médicament. 2021;100(20):e25448. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000025448.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gangneux JP, Padoin C, Michallet M, Saillio E, Kumichel A, de La Tour JP, et al. Résultats de la prophylaxie antifongique chez les patients hématologiques à haut risque (LAM sous chimiothérapie intensive): l’étude prospective multicentrique SAPHIR. J Champignons. 2020;12(64):281. https://doi.org/10.3390/jof6040281.

Article CAS Google Scholar

Mendoza-Palomar N, Soques E, Benitez-Carabante MI, Gonzalez-Amores M, Fernandez-Polo A, Renedo B, et coll. Amphotéricine B liposomale à faible dose pour la prophylaxie antifongique dans la greffe allogénique pédiatrique de cellules souches hématopoïétiques. J Antimicrob Chemother. 2020;75(8):2264–71. https://doi.org/10.1093/jac/dkaa149.

Article CAS PubMed Google Scholar

Rothe A, Claßen A, Carney J, Hallek M, Mellinghoff SC, Scheid C, et coll. Faire le pont entre la prophylaxie antifongique et la micafungine à 50 mg ou 100 mg dans la greffe allogénique de cellules souches : une analyse rétrospective. Eur J Haematol. 2020;104(4):291–978. https://doi.org/10.1111/ejh.13372.

Article CAS PubMed Google Scholar

Li W, Xia F, Zhou H, Qiu H, Wu D, Ma X, et al. Efficacité de la prophylaxie du posaconazole pour les maladies fongiques chez les patients hématologiques traités par chimiothérapie et transplantation: une étude observationnelle prospective ouverte. Microbiol avant. 2020;11:349. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00349.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Mantadakis E, Tragiannidis A. Infections fongiques invasives dans l’unité de soins intensifs pédiatriques. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(9):e216-8. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002394.

Article PubMed Google Scholar

Bays DJ, Thompson GR. Infections fongiques du receveur de greffe de cellules souches et des patients atteints de malignité hématologique. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(2):545–66. https://doi.org/10.1016/j.idc.2019.02.006.

Article PubMed Google Scholar

Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et coll. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. 2016;63(4):e1-60. https://doi.org/10.1093/cid/ciw326.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Chellapandian D, Lehrnbecher T, Phillips B, Fisher BT, Zaoutis TE, Steinbach WJ, et coll. Bronchoalveolar Lavage and Lung Biopsy in Patients With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2015;33(5):501–9. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.58.0480.

Article PubMed Google Scholar

Ferreras-Antolín L, Sharland M, Warris A. Prise en charge des maladies fongiques invasives chez les nouveau-nés et les enfants. Pediatr Infect Dis J. 2019;38:S2–6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002317.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, et coll. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. 2016;62(4):e1-50. https://doi.org/10.1093/cid/civ933.

Article PubMed Google Scholar

Tissot F, Agrawal S, Pagano L, Petrikkos G, Groll AH, Skiada A, et coll. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Hématologique. 2017;102(3):433–44. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.152900.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hope WW, Castagnola E, Groll AH, Roilides E, Akova M, Arendrup MC, et coll. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect. 2012;18:38–52. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12040.

Article CAS PubMed Google Scholar

Vasileiou E, Apsemidou A, Vyzantiadis TA, Tragiannidis A. Candidose invasive et candidémie chez les patients pédiatriques et néonatals: un examen des lignes directrices actuelles. Curr Med Mycol. 2018;4(3):28-33. https://doi.org/10.18502/cmm.4.3.173.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, Denning DW, Groll AH, Lagrou K, et coll. Diagnostic et prise en charge des maladies à Aspergillus : résumé de la ligne directrice ESCMID-ECMM-ERS 2017. Clin Microbiol Infect. 2018;24:E1-38. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.01.002.

Article PubMed Google Scholar

Santolaya ME, Alvarez AM, Acuña M, Avilés CL, Salgado C, Tordecilla J, et al. Efficacité du traitement antifongique préventif versus empirique chez les enfants atteints de cancer et de neutropénie fébrile à haut risque : un essai clinique randomisé. J Antimicrob Chemother. 2018;73(10):2860–6. https://doi.org/10.1093/jac/dky244.

Article CAS PubMed Google Scholar

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Les auteurs expriment leur gratitude à leurs collègues et au personnel de recherche impliqués dans la collecte de données pour l’étude. Ils sont également reconnaissants pour l’aimable soutien des départements de microbiologie clinique et infectieuse, de radiologie et d’anatomie pathologique de l’Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Espagne. Ce projet a été réalisé avec la collaboration du groupe d’étude pédiatrique IFD de HGUGM, composé de: Teresa Hernández-Sampelayo Matosac, María del Mar Santos Sebastiána, Jesús Saavedra Lozanoac, David Aguilera Alonsoa, Elena Cela de Juliánbc, Cristina Mata Fernándezb, Marina García Morínb, Jorge Huerta Aragonésb et Eduardo Bardón Canchob. Affiliations: a) Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Unité des maladies infectieuses pédiatriques. Département de pédiatrie) et CIBERINFEC, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espagne; b) Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Unité d’hématologie et d’oncologie pédiatriques. Département de pédiatrie), Madrid, Espagne; c) Université Complutense de Madrid, Espagne.

Les auteurs n’ont aucun intérêt financier ou de propriété dans tout matériel discuté dans cet article. Aucun financement n’a été reçu pour mener cette étude.

Section des maladies infectieuses pédiatriques. Département de pédiatrie. Hôpital Materno, infantil Gregorio Marañón. C/ O', Donnell 48-50, 28009, Madrid, Espagne

Laura Calle-Miguel, Martha Patricia Moreno Santos et Henar Gonzalo Pascual

Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Unité d’hématologie et d’oncologie pédiatriques. Département de pédiatrie), Madrid, Espagne

Carmen Garrido-Colino, Beatriz Ponce Salas & Cristina Beléndez Bieler

Université Complutense de Madrid, Madrid, Espagne

Carmen Garrido-Colino, Marisa Navarro Gómez & Jesús Guinea Ortega

Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Unité des maladies infectieuses pédiatriques. Département de pédiatrie), CIBERINFEC, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espagne

Begoña Santiago-García, Marisa Navarro Gómez & Elena María Rincón-López

Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Département de microbiologie clinique et des maladies infectieuses), Madrid, Espagne

Jésus Guinée Ortega

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Conceptualisation : EMR-L. Conception de l’œuvre: BS-G et EMR-L. Acquisition de données : LC-M, MPMS, HGP et BPS. Analyse : LC-M et MPMS. Interprétation des données : LC-M, BS-G et EMR-L. Rédaction des ébauches originales LC-M et EMR-L. Supervision : CBB, CG-C, MNG et JGO. Révision finale : BS-G, EMR-L et JGO. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance avec Laura Calle-Miguel.

Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki de 1964 et à ses amendements ultérieurs. L’approbation éthique a été obtenue du Comité d’éthique de la recherche clinique de l’HGUGM. Le consentement éclairé a été levé car les données archivistiques ont été examinées rétrospectivement et aucun renseignement personnel identifiable n’est exposé. La dérogation a été accordée par le Comité d’éthique de la recherche clinique de HGUGM (date du 5 octobre 2020 / Numéro IFI-HOI-2020).

Sans objet. Le manuscrit ne contient aucune donnée personnelle identifiable.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Calle-Miguel, L., Garrido-Colino, C., Santiago-García, B. et al. Changements dans l’épidémiologie des maladies fongiques invasives dans une unité d’hématologie et d’oncologie pédiatriques: la pertinence des infections percées. BMC Infect Dis 23, 348 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08314-9

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Reçu: 18 novembre 2022

Acceptée: 08 mai 2023

Publication : 25 mai 2023

DEUX : https://doi.org/10.1186/s12879-023-08314-9

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